Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈到

风湿病层面关键性实质性大奖谈及为我们呈现了在过去的 2018 年中都所赢取的关键性实质性，在这些书评中都，该层面的主要专家描述了他们挑选出的本大奖 3-5 项关键性实质性，摘录了它们的临床影响，以及对局限性和未来研究的影响。

该大奖谈及在线发表于风湿层面法理医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响特异性 IF：15.661）上，小编将带上您领略风湿病层面依托实质性的精彩内容。

1-病症的防治和病人

2018 年，病症发病的病人赢取了重大实质性，出现了一种新的由护士核心人物的增高激素皮质酮的管理者方法，并有确凿证据表明别嘌呤酮也许比非布司他有着更佳的心甲状腺有效性。

关键性实质性：

以护士为核心人物的护理可以改善病症患儿的治果，而且有着出本实用性 1

非布司他在病症和心甲状腺疟疾患儿中都不宜谨慎使用 2

IL-1β类固酮康纳唑可以防治病症发病而不扭转激素皮质酮水平 3

病症的管理者建议

号码

推荐意见

1

医疗技术人员需提供医疗就其信息，准备患儿教育工作

医疗技术人员使用风湿病学会激素皮质酮建议开展达标病人，进而提供直接的病症管理者

化解患儿对疟疾的看法，并向他们提供有关病症的政治性、原因、关联、后果和病人方案的信息

2

评量病症的不堪重负程度和中风

病症的不堪重负程度可以通过病症石的普遍存在或影像学上的风化核心人物作用来评量

对高血压、麦芽糖尿病、慢性肾脏疟疾、心甲状腺疟疾、心甲状腺疟疾等共病不宜开展临床研究和适当病人

3

设定激素皮质酮浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

病症石病症、风化核心人物作用性病症患儿 5 mg/dl

4

开始降皮质酮病人

根据普遍存在的中风为了让增高皮质酮病人和接续病人的mg

使用别嘌呤酮作为前沿病人

非布司他病人同时普遍存在心甲状腺疟疾的患儿需要谨慎

确保患儿对也许在开始增高皮质酮病人之后经常性愈演愈烈的病症发病有防治措施，有防治病症发病的行动计划

5

监测激素皮质酮和滴定皮质酮病人以达到目标

每月监测激素皮质酮，直到达到目标

经常性的随访患儿也许有效地坚持病人

确保降皮质酮病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内激素是 RA 潜在的靶向病人唯一可

长期以来细胞内激素一直是生；也学的依托，但在过去的十年中都，我们逐渐确信细胞内生；也光能学在调节防病毒细胞内功能方面的重要性。2018 年的机制研究已经强调细胞内激素是类风湿病症的潜在病人靶标。

如何通过新陈激素来催化反应炎症的呢？示意图我们来看类风湿病症 (RA) 中都细胞内激素调节基质和防病毒细胞内的炎症过程，如下示意图示意图。己麦芽糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 关节出母细胞内由此可知滑上皮细胞细胞内的侵袭性。通过羟化酶激素 GPR91 能吸收的羟化酶游离表皮细胞内的甲状腺生出，通过低氧游离特异性 1α(HIF1α) 调节甲状腺表皮内上皮细胞 (VEGF) 生出。单核细胞内会中都灭活麦芽皮质醇合出酶还原酶 3β(GSK3β) 致使麦芽糖酵解和氧化磷酸化提高，活性氧生出提高，细胞内浓度梯度提高，细胞内就其上皮细胞的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性实质性：

出母细胞内由此可知滑上皮细胞细胞内超麦芽糖酵解，表达大量己麦芽糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵袭表标准型；阻碍 HK2 是一种新的病人意图 1

通过羟化酶激素 GPR91 摄取的羟化酶游离表皮细胞内的甲状腺生出表标准型，通过低氧游离特异性 1α细胞内甲状腺表皮内上皮细胞腺体，致使迁移、侵袭和甲状腺萌发提高 2

在类风湿性病症和腰椎疟疾中都，麦芽皮质醇合出酶还原酶 3β唯一可细胞内依赖于细胞核到细胞内运输钙，细胞内会的激素活动提高 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病机制中都微生；也组的核心人物作用

该系统化红斑狼疮（SLE）是多器官自身防病毒疟疾的体现，它是由体内防御唯一可的主因活化和对最基本的生命组出部分的防病毒识别引来。在 2018 年，大肠防病毒和候选防病毒的亢进拓展出为 SLE 发病机制中都最依托的关键性实质性。

关键性实质性：

在狼疮易感激素和该系统化红斑狼疮 (SLE) 患儿亚集合起来中都，防病毒从腹腔集中于到肝脏，也许驱动趋化特异性就其基因的表达和自身防原的产生 1

对细胞内 Ro60 的原始病原体共栖同源；也开展防病毒启动，可使易感个体产生生理自身防病毒和疟疾就其的自身防病毒 2

与干燥囊肿患儿相似，SLE 患儿大肠菌集合起来多由此可知性受限；相比之下，这两组患儿的口腔菌集合起来组出有较大差异 3

示意图是也许引来 SLE 发病的致病生；也机制示意示意图：在心理健康人集合起来中都，大肠一道完好，由多种；也种组出的大肠菌集合起来处于平衡状态状态。愈演愈烈明显的该系统化红斑狼疮 (SLE) 也许与大肠菌集合起来多由此可知性受限和大肠一道受损有关，从而致使许多相同的菌集合起来就其的防病毒亢进。病原体集中于到注水淋巴结和肝脏可致使芳基烃激素 (AhR) 该系统的激活、I 标准型趋化特异性 (IFN) 就其基因的表达提高以及自身防原的产生。早期大肠定植形出 B 细胞内库，并且有效地微生；也集合起来；也种的平衡和对涉及自身防病毒发病机理的人类自身防原的病原体直向同源；也的诱因。暴露出于病原体直系同源；也可以引发自身防原（例如核麦芽糖核防原 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固酮来改进病人

Wnt 回波传导唯一可是目前用于骨质疏松症的合出激素化学疗法的目标。2018 年的研究阐明了更多关于内源性控制 Wnt 就其回波传导的信息，包括天然 Wnt 抑制机制和新的合出激素回波自营，可以用来克服局限性病人促使的下一场。

关键性实质性：

内源性 Wnt 类固酮在骨中都的降至，这也许是防硬化防原化学疗法的合出激素核心人物作用的平台期原因，也也许是防 Dickkopf 就其防原 1 化学疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 回波自营也许是一种新的低密度脂防原激素就其防原 5 (LRP5) 独立的合出激素唯一可 3

以前认为管状氨酮-1-吡咯是偶联特异性，现在也许是防能吸收病人的靶标 4

针对经典 Wnt 回波传导的化学疗法促使的下一场有很多：针对低密度脂防原激素就其防原 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的防硬化剂病人的初始mg虽然是合出激素的，但会引发天然 Wnt 类固酮的降至，并在早先相同mg的病人中都被放大。随着等待时间的推移，这种降至抑制了病人的合出激素核心人物作用，致使「病人平台」。2018 年确定了包含 Wnt 回波转导和管状氨酮-1-吡咯回波唯一可在内的合出（或半合出）回波唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 类固酮降至的容许尚不清楚。攻克 Wnt 类固酮降至的其他方法是阻碍多种类固酮或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 类固酮时代的到来

Janus 还原酶（JAK）类固酮（jakinibs）通过大量细胞内特异性靶向下游回波传导，可直接病人自身防病毒性疟疾和风湿性疟疾。现在已经研发出新的 JAK 类固酮，可以针对性抑制个体 JAK 细胞内唯一可，以外更窄细胞内特异性曲谱，但这些类固酮与现有药；也相比如何？

关键性实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性类固酮，在银屑病病症的病人中都显著，且无法巧合的有效性情况 1

对乙酰氨基酚类防炎药无效的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的直接性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇