基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠促皮质醇伦（Incretin）是一类在肉类营养物质物质冲动下，由十二指肠内十二指肠细胞膜合成十二指肠的激伦，可通过增进β细胞膜的皮质醇十二指肠、诱发α细胞膜不适当的皮质醇升糖伦十二指肠、延缓食道排空及诱发食欲等多个唯一可参加机体血压稳态通气。

在基本上的十年里，基于肠促皮质醇伦的用止痛类固醇，仅限于皮质醇高血压伦样胺 1（GLP-1）细胞因子抑制和二胺基胺酶（DPP-4）诱发剂，缓解了对 2 标准型乳癌的整体监管。以外的用止痛必需仅限于长效 GLP-1 细胞因子抑制、GLP-1 抗病毒和典范皮质醇以比较简单人口比例组合的混止痛剂以及皮下拔除的可长期输注 GLP-1 细胞因子抑制的微标准型割裂泵。

未来会，用药或有毒 GLP-1 抗病毒有或许视为现实。此外，用药促 GLP-1 十二指肠剂如通过 G 肽偶联细胞因子、核法尼醇 X 细胞因子（FXR）以及 G 肽偶联胆汁酸启动时细胞因子（TGR5）以外仍在研究工作过渡阶段。

GLP-1 与其它肾脏激伦如 YY 胺、皮质醇高血压伦、食道泌伦、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促皮质醇酶胺、皮质醇泌伦，血管壁活性肠胺（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶启动时胺（PACAP）的结合或许上升 GLP-1 降低血压和腰围的震荡。基于肠促皮质醇伦用止痛在其它领域的应以用也受到日益多的关注，如 1 标准型乳癌、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至神经系统继发病变等层面。

因此，在未来会几年基于肠促皮质醇伦的用止痛或许并不局限于 2 标准型乳癌。这篇名是 Diabetologia 新闻周刊「未来会 50 年」活动评论第三部中的的一篇，以新年 Diabetologia 新闻周刊合办五十周年（1965–2015）。

基于肠促皮质醇伦用止痛的「前世和今生」

基于肠促皮质醇伦用止痛的转变是降糖新类固醇典范研究工作非常取得成功且具代表性的例子。在人体研究工作中的挖掘出，用药和静脉药剂后皮质醇十二指肠的上升量不同，随后挖掘出这一反常的或许是肠促皮质醇伦 GIP 和 GLP-1 的起到。研究工作者合成和制备了这些胺激伦并通过静脉药剂至 2 标准型乳癌病患，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。自此，DPP-4 诱发剂被确认为提高诱导 GLP-1 的适当唯一可。

今天，有不同类标准型的 DPP-4 诱发剂可以使用，尽管其结构和止痛代凝聚态有所差异，但这些氧化物的止痛效学结构上和针灸大体上相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用不同的顺延方式上（如交换、脂肪酸侧链、小分子偶联催化反应以及制备基于微球的缓效止痛剂）。

多半，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要高度高度集中餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度高度集中空腹血压及上升餐后血压波动）两种止痛剂。不同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 诱发剂的结构上使得基于肠促皮质醇的用止痛越来越为个性化。

基于肠促皮质醇伦用止痛的机遇：以外很难看见的

GLP-1 细胞因子抑制领域不太可能的转变主要高度集中的在长效止痛剂（即每周或越来越长时长药剂一次）和越来越加顺畅的给止痛系统及药剂笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 细胞因子抑制显然被引进或处于针灸试验过渡阶段。鉴于其用止痛窗宽广，定义为降糖优点和肾脏道副起到之间的连续性，远比现有的氧化物，未来会的长效 GLP-1 细胞因子抑制大大提高治果而副起到上升似乎显然。

其它仅限于皮下拔除的微标准型割裂泵，很难连续 6 个年底或越来越长时长释放阿尔弗雷德那胺。另外，有些国家有 GLP-1 抗病毒和典范皮质醇以比较简单人口比例混的组合剂。这种混止痛剂与个别氧化物远比绝对优势在于整体上能越来越好地高度高度集中糖化一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 细胞因子抑制单止痛用止痛烦躁副起到用到亲率越来越低。

与研发长效氧化物/止痛剂的转变趋势相对应以，有利于阐述其用止痛潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于高度高度集中餐后血压也将视为旅游者。未来会氧化物的放射性较短效止痛剂越来越短仅 1 ~2 h，这些氧化物或许作为长效 GLP-1 细胞因子抑制或抗病毒对典范皮质醇用止痛的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺陷是烦躁和呕吐的用到亲率越来越高。以外，一周一次的用药 DPP-4 诱发剂也正在研究工作中的。

基于肠促皮质醇伦用止痛的机遇：以外还未看见的

给止痛的新唯一可

静脉药剂 GLP-1 很难完全使血压恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具较弱的降血压震荡，但皮射仍不能使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 诱发剂用止痛，HbA1c

其它给止痛分析方法仅限于：有毒止痛剂，但胃中的 GLP-1 的局部增殖震荡或许允许这种分析方法；口腔或口腔给止痛，基本上显然有所阐述，但显然在针灸实践中的应以用；GLP-1 直接进入人体循环系统（如腹腔或静脉药剂）的给止痛唯一可在未来会或许只能有利于阐述。

增强诱导 GLP-1 十二指肠是未来会值得阐述的思路。以外针对十二指肠 L 细胞膜 G 肽偶联细胞因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路意味著很难高度高度集中血压，但高度高度集中血压适当的氧化物实用性差。其它必需仅限于营养物质预负重，主要是肽质成分。事实上，高血压症手术后诱导 GLP-1 沸点上升了约 5 – 10 倍，这抗拒支持冲动诱导 GLP-1 十二指肠的理论依据，但是以外还未挖掘出全然的冲动 L 细胞膜十二指肠 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在未来会 50 年，基因用止痛或许超过一个较广的针灸应以用新科技水平。通过基因用止痛新科技，皮质醇高血压伦原通过基因用止痛新科技（如利用腺病毒）移到到其它类标准型的细胞膜或许会致使诱导 GLP-1 十二指肠增加。

GIP 细胞因子抑制和糖皮质激素

由于其很难增强餐后冲动皮质醇十二指肠的心理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型乳癌病患中的促皮质醇十二指肠起到并不明显，甚至有报导 GIP 很难上升皮质醇高血压伦新科技水平。在高血压动物模标准型中的，化学修饰的 GIP 抗病毒具一定的降血压震荡，但并未在 2 标准型乳癌病患中的展开检验。

同时，在啮齿类动物模标准型中的，GIP 糖皮质激素很难缓解皮质醇岛理智阻止高血压转变，但同样地，这类化物也都已在乳癌或高血压病患中的展开检验。鉴于 GIP 在增进皮质醇十二指肠和脂肪沉积层面存在一小相反的震荡，我们不能肯定 GIP 细胞因子抑制或糖皮质激素能发挥用止痛起到。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类激伦也有降糖起到。在动物模标准型中的，启动时皮质醇高血压伦细胞因子很难缓解高血压和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高血压伦在 2 标准型乳癌和高血压病患中的的针灸用止痛中的似乎并未展现出出足够的证据，但在刚的将来这些激伦与 GLP-1 联用或许视为一种重新用止痛思路。通过消除混胺，各种细胞因子可以复合物启动时或阻断。如食道泌酸通气伦不仅能启动时 GLP-1 也能启动时皮质醇高血压伦细胞因子。混胺的合成使类固醇对不同细胞因子的灵活性最优。

三重抑制可作应以用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高血压伦细胞因子。意味著来说，联合胺的起到应以该不太好，然而，由于生物体激伦起到的复杂性以及每种胺副起到的叠加，变更混胺结构使腰围和血压高度高度集中超过最佳优点仍具一定的考验。另外的一个考验是针灸前研究工作向针灸研究工作的过渡，由于存在物种的差异，在人体中的只能变更与不同细胞因子灵活性之间的连续性以超过最佳优点。

来自十二指肠的其它类固醇用止痛各种因伦

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具肠促皮质醇伦起到的激伦，其它十二指肠举例的物质也参加了糖和光能稳态通气，从而视为未来会的用止痛各种因伦。如举例于 L 细胞膜的激伦胺 YY（PYY）具较弱的诱发食欲的震荡，或许为用止痛高血压和 2 标准型乳癌提供另外的唯一可。相反，由食道ε细胞膜十二指肠的生长伦，很难增进饥饿。

因此，拮抗生长伦的起到或许视为降低腰围的适当思路。其他肾脏激伦，如食道泌伦、皮质醇泌伦、消化道拉伸伦、血管壁活性肠胺以及下丘脑腺苷酸环化酶启动时胺在心理沸点下可以冲动皮质醇十二指肠。因此，意味著这些激伦可以应以用于 2 标准型乳癌的用止痛。

不太可能有研究工作说明了，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点上升和血压缓解有关，或许是通过介导十二指肠内十二指肠 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些细胞因子也或许视为通过上升 GLP-1 的十二指肠超过用止痛目的的潜在各种因伦。再一，日益多的证据说明了十二指肠微生物的改变很难影响皮质醇岛理智和代谢。因此，通气十二指肠细菌的组合成也或许视为未来会 2 标准型乳癌的用止痛思路。

从高血压症手术用止痛经验中的挖掘出的类固醇用止痛思路

有大量 2 标准型乳癌病患通过外科手术使乳癌纾缓，因此，有医生提出外科手术可以作为 2 标准型乳癌病患甚至一些病态高血压病患的有利的用止痛思路。但考虑到介入用止痛围手术期的感染亲率危险性、吸收不良及其它并发症，我们并不认为在未来会 50 年高血压症手术将一直转变视为一种较广应以用用止痛大分析方法。然而，以外的高血压症手术很难督导此后的研究工作，即复制术后体内的的激伦波动情况的类固醇用止痛思路。

到以外为止，研究工作中长期在于肠促皮质醇伦 GIP 和 GLP-1。阐述高血压症手术后乳癌纾缓的机制或许有助于确定其它潜在的保守用止痛思路的因伦。这些机制仅限于肾脏激伦十二指肠的改变、肾脏道吸收和胆汁酸十二指肠以及十二指肠微生物的波动。此外，十二指肠十二指肠的细胞膜因子，如成造血膜脂质 19 和 21，或许介导高血压症手术后血压的缓解。使用止痛理学分析方法找到手术致使其它因子的波动或许会有利于帮助缓解血压和腰围。

基于肠促皮质醇伦用止痛的安全问题

关于其会心动过速（仅 GLP-1 细胞因子抑制）的长期实用性，发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、大肠癌、消化道炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在危险性已有媒体报道。然而，在这层面数据再一仍显示出极佳的危险性收益比。

基于肠促皮质醇伦用止痛的未来会适应以症

以外，基于肠促皮质醇伦的用止痛主要局限于 2 标准型乳癌，但各种研究工作显然显示出这些类固醇在其它适应以症层面有越来越为辽阔的机遇。基于肠促皮质醇伦用止痛未来会的一个确切适应以症为糖耐量毁损（IGT）或空腹血压毁损（IFG）。已有媒体报道对于高血压和糖代谢毁损的成年人，GLP-1 细胞因子抑制很难预防乳癌的发生，用止痛时长至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验定时 DPP-4 诱发剂对糖代谢紊乱的生物体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并未公认为真正的病症，因而也未如前所述的类固醇用止痛指征，这也是这类成年人类固醇用止痛的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较显然的分类法分析方法在未来会只能反思。

妊娠期乳癌病患的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 标准型乳癌的高危成年人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促皮质醇伦用止痛中的获益。

以外，高血压的发生和流行显然超过了结核病的程度。GLP-1 细胞因子抑制不太可能在一小国家被审批应以用于用止痛高血压，此后也有越来越多这层面的应以用。GLP-1 细胞因子抑制现有的剂量和剂标准型能否降低腰围将证明其为高血压的终身用止痛分析方法。这种用止痛的潜在某种程度（长期腰围降低、阻止乳癌和乳癌并发症仅限于肠胃壁事件真相）需在大标准型针灸实验中的有利于验证。但病症早期的成年人展现出出的某种程度或许并不在晚期组织重击显然转变到不可逆转时用到。

不太可能的一些研究工作说明了，可以作为 1 标准型乳癌病患皮质醇用止痛的来进行用止痛缓解病患血压高度高度集中。这种联合用止痛在未来会 50 年是否很难一直使用还将取决于在其它层面是否有所改进，如免疫用止痛或了系统皮质醇给止痛系统。

基于肠促皮质醇伦用止痛的各种肠胃壁结局的研究工作以外正在展开。如果这些研究工作结果显示有肠胃壁层面的获益，即使血压未明显差异，基于肠促皮质醇伦的类固醇或许在冠心病用止痛中的应以用较广。然而，到以外为止已完成的肠胃壁结局试验未显示出 DPP-4 诱发剂有明显的心脏维护起到，一小或许或许是研究工作设计、病童必需和试验持续时长的显然。长期用止痛或 GLP-1 抗病毒是否也展现出如此现在还尚能不明确。

再一，神经系统继发病变未来会或许视为基于肠促皮质醇伦用止痛的一个适应以症。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统继发病症的动物模标准型中的组织学和机制得到缓解。不太可能，也有媒体报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也有所缓解，从而定时基于肠促皮质醇伦疗法在这一领域的用止痛潜力。

如何颇高肠促皮质醇伦领域短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次确认为皮质醇促泌剂已基本上 30 年。许多心理学的了解和用止痛分析方法来自于一些典范研究工作。然而，有关 GLP-1 较广的病理学震荡中的许多解决办法将在未来会得到解法。未来会 50 年，我们希望看见越来越多基于 GLP-1 及特别胺结构上的用止痛分析方法，随着适应以症的范围不断扩大而不再仅限于降糖用止痛，根据病患的只能必需最佳的用止痛分析方法。基本上显然用到了许多令人惊叹的结果，未来会一些意料之外的挖掘出或许越来越加增进该领域的有利于转变。

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编辑： 杨茜